国际原料药的最终量产要经历五个阶段，包括:实验室研发、中试、中试放大、符合国内GMP的量产、最终研发成功满足欧盟COS认证、美国FDA认证、日本PMDA认证、中国S FDA认证的国际原料药。最后，国际原料药在全球大部分国家都可以合法合法地应用于下游药物生产和研发。研发国际单方和复方制剂，最终研发出高附加值、造福全人类的新药并投放市场，是所有从事生物医药行业的科技工作者的终极梦想。我也不例外，我愿意为这个梦想的实现奋斗一生！本文以全球热点和明星植物研发的工业大麻为例，进行一些解释和延伸，来说明国际API研发各个阶段的痛点，以及自己的初步研究和思考。本人知识有限，孤陋寡闻，也算是个有价值的建议。
首先说一下工业大麻实验室的研发阶段。这个阶段的核心大部分是研究工业大麻植物中小分子的微量代谢产物，比如我们熟悉的大麻二酚等几十种稀缺大麻素，萜烯等几十种有效成分，以及植物中附加值较低的大麻素和大麻素。现阶段，RD的核心是提取、分离、纯化数十种甚至上百种顶级植物对照品，即纯度为95%至99%的天然产物和高纯度单体，也许在世界上还会首次发现新化合物。然后，高影响因子的高水平论文将发表在国际权威期刊上，如《DNP》或《科学》、《植物科学趋势》等。，从而提升全球RD影响力，积累第一手RD原始数据，为后续研发积累足够的实验室RD数据，我想业内顶尖专业人士大多深有体会。现在，我将重点介绍传统实验室研发的痛点和缺陷。
谈谈实验室RD阶段的痛点。我从以下几个方面来阐述:第一，无论从主观还是客观的角度来看，实验室RD技术含量极高，所接触到的分离材料、分离设备、分离技术基本处于整个植物产业链的金字塔顶端。学术成果一般具有较高的影响因子，在国际上具有较高的学术影响力。很多顶尖人才都在国家顶级科研机构、高校、国内顶级高科技企业等。实际上相关顶尖人才基本是旱涝保收，不愿意冒险进入下游企业和企业。第二，实验室研发阶段不会过多考虑各个阶段工艺实现的可行性，比如未来相关工艺的下游中试和中试放大。比如根据我从事植物实验室研发十几年的事实，以叶绿素去除为例。实验室里至少有近10种去除叶绿素的实验方法。但我在从事下游中试和放大研究时会发现，可行的去除叶绿素的方法神奇的少，这也是我在中试和放大研究中发现的痛点。当然，实际实验室研发还有很多痛点和不足，篇幅有限，就不细说了。
其次，说说中试和中试工艺开发阶段。现阶段工艺开发的核心是:一是实现克级、公斤级产品的天然产物高纯度单体顺利量产；二是考虑各工艺阶段的防火防爆问题，以及高效生产、低能耗回收试剂等所有与工艺相关的技术细节，尽可能降低单位产品能耗和生产成本；第三，各工序核心技术的优化升级，技术细节的深入调研、论证和实验验证，各种仪器设备的深入调试，原始数据的积累和重现性等。实际上，有许多重要的核心问题需要深入、全面和全球性的考虑。这里篇幅有限，不赘述。在这里，我将重点讨论主客观问题，如在中试放大和中试放大过程中发现的痛点和缺陷。
我来说说先导试验和先导试验方法阶段的痛点。我从以下几个方面来阐述。首先，从事中试和中试放大工艺开发的企业普遍缺乏测试和实验室RD设备。在中试和中试放大工艺开发过程中，我发现一些基础的核心测试和工艺测试设备和材料不足，所以客观上工艺开发受限，RD效率、RD产品深度、RD产品多样性都不尽如人意。虽然已经开发出了几种接近100%的无限纯度的晶型，但是研发的类型和深度、密集的数据调查和研究模型的建立、生产成本模型的数据建立等深层次问题并没有得到解决，实在是一个遗憾。第二，把中试和中试工艺开发和产品生产混为一谈。有时候，我在从事中试规模的工艺开发时，有很多深层次、更高技术、更重要的行业核心技术需要未来积累，为未来企业发展积累雄厚的技术资本；但有时候因为单位安排生产任务，无法攻克更多行业核心技术。在此，我的建议和呼吁是，RD和生产一定要严格分开，否则浪费了RD人员的RD热情和宝贵时间，最终与行业龙头企业的RD水平、深度和广度的差距会越来越大，很可惜。第三，有时企业并不从事前期实验室的研发，没有第一手准确的实验室原始数据可供参考。我也赶鸭子上架，跳过实验室研发阶段，直接从事中试和中试放大工艺开发。只有我感受到了最深的困难、困境和遗憾。工艺开发必须有小型RD设备，这样工艺开发的效率会大大提高。所以行业的一个普遍问题就是行业我行我素。谁有实验室RD或者后端飞行员RD的数据，企业的核心技术都不好意思拿出来，客观上就有这些痛点。四。中试放大阶段如何实现下游吨级量产的自动化？每道工序的瑕疵被无限放大后，参数往往会超出极限，一些实际工序会失控，工序能否重现。比如某种工艺残渣和少量污水的排放，在吨级量产中会被无限放大，也会污染环境。除此之外，结晶和再结晶过程是否可以重现，市场上相关的再结晶设备是否能够满足工艺要求，都需要开发自己的再结晶量产设备，并申请发明专利。
第三点是讨论天然产物高纯度单体的吨级量产阶段，比如大麻二酚。现阶段量产流程的核心:一是整个流程要全自动化或大部分自动化，要符合SFDA和我国GMP的相关技术要求。当然，工业用麻行业也要符合国家公安部门的监管要求。要取得工业大麻马赛克加工许可证，工厂要通过环评、消防等。2.所有工艺装置及相关设备应满足消防部门的防火防爆要求，大部分生产设备应满足防火防爆要求；三、原材料、试剂、中间体实现循环利用，尽量减少原材料和试剂的损耗，最理想的是实现所有原材料、试剂、中间体的不良使用方式，工业废液和废水等实现零排放。；四、实现对人、机、物、法、环境的最大程度的集约、高效和现代化管理；这里，先说一下以上几点。在实践中我们会发现，要实现中国GMP标准的全自动吨级量产，难度极大，要做的工作太多了！
先说目前国内吨原料药量产工厂存在的痛点:一是我国GMP标准与欧盟、美国、日本存在巨大差异。主客观上，中国的GMP认证相对容易。欧盟、美国、日本在后端实现国际API相关认证，一点也不难。技术、工艺、标准差距巨大。二是国内GMP认证相关的顶级人才匮乏。很多企业想做流程优化升级，与国际API认证标准接轨，但又无可奈何。第三，国内API标准门槛相对较低。我看了一份欧盟工业大麻产品的检测报告，内容涵盖了各种大麻素、最低THC含量的检测、重金属含量的检测、试剂残留的检测、相关真菌的检测、营养成分表的检测。有的还有欧盟种植溯源认证，欧盟API COS认证，海关进出口检验合格文件，等等。有时候实事求是是非常客观理性的。如果采用这个标准，有多少国产原料药可以进入国际原料药市场？当然，符合标准的国际原料药价值也是极高的，相关市场数据在此就不泄露了！
最后分析一下国际最高标准原料药的量产情况。即使国内相关产品质量极高，检测数据完全达到准入门槛，也必须通过欧盟、美国、日本的相关GMP认证和API认证。很多检查很繁琐，工厂和工艺细节都会被调查，包括更严格的日常生产监管和动态监控。从工艺角度来看，例如是否有去除重金属残留、真菌残留、试剂残留、其他杂质等相关的量产工艺和核心技术等。，比如最后重结晶工艺中的试剂是否符合欧盟等API生产标准，万一不符合，工艺可能就要推倒重来，基本上是重新开始。任何其他流程的技术细节、痛点和缺陷等。，我感觉国际API接入这一步的基础难度可能会超过前面几个阶段的总和。所以，如果志同道合的兄弟想和我一起走最难的路，我先给他们泼冷水。那些没有坚定信念、非凡意志和毅力的人，现在趁早退出，不要进入这个顶级细分领域。这个难度不像唐三藏团队西天取经那么容易，不经过八十一难基本很难实现！
所以，一个值得深耕的行业，一般来说就像登天一样难。在这个过程中，几乎99.9%的人都是中途被劝退，只有0.1%的人是带着过人的意志和对行业敏锐前瞻的眼光一起走到最后的。我深信，阳光过后，会有五彩缤纷的彩虹，让人着迷，无法自拔。我会特别珍惜，立志将来成为工业大麻国际原料药行业的合作伙伴，愿十年磨一剑。我希望我们能一起走一辈子，面对梦想可能来到大海，春天开花，为酒歌唱，实现人生的价值！
99.9%CBD，THC=0
