介绍
近年来，人工智能的发展和应用得到了快速的推动，特别是新药的研发。从早些年计算机辅助药物设计的普及，到今天人工智能概念的渗透，创新的制药公司不仅接受了这种药物发现和开发的概念，甚至还大力引进和利用它来更好地运营新的药物品种。那么，从早期的CADD到今天的人工智能，计算机如何帮助发现新药？新药的发现最终会交给机器吗？这份手稿将是一份有价值的贡献与你分享。
1计算机辅助药物设计
新药的发现是一项多学科的协作工作，它融合了基因组学、蛋白质组学、分子生物学、结构生物学和生物信息学，以及组合化学、计算化学和高通量筛选。随着计算机计算能力的提高，计算已经越来越多地应用于新药研发的各个方面。
CADD以计算机化学为基础，通过模拟预测和计算配体与受体的相互作用特征，从而寻找和优化先导化合物。自1894年首次提出锁匙模型以来，CADD的研究日趋成熟，并逐渐成为药物发现过程中必不可少的技术手段之一。
从计算方式来看，CADD可分为两类:间接药物设计，即基于配体的药物设计，和直接药物设计，即基于结构的药物设计。LBDD一般适用于药物三维结构未知，只有活性化合物已知的化合物；SBDD一般适用于已经通过实验方法或理论模拟预测方法得到的受体或配体配合物之间的三维结构关系。
图1.1计算机辅助药物设计流程图
2c的新药成功故事
CADD的推广应用，经过几十年的积累，已经成为当前药物研发不可或缺的一部分，国内外已经产生了一些实质性的成果。国外一些大型制药公司，如默克、罗氏、诺华等。，通过CADD技术在一些领域获得了较好的产品，甚至成功上市，如血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利、HIV-1蛋白酶抑制剂沙奎那韦、神经氨酸酶抑制剂扎那米韦等。，所有这些都使用一定的CADD来辅助结构优化设计。
例如:流感治疗药物扎那米韦被研究人员设计为模板。根据结构中羟基与NA活性位相互作用的特点，用等排电子的氨基取代羟基，得到相应的化合物。该化合物可以形成盐桥，因此与钠具有更高的亲和力。在此基础上，进一步用胍基取代氨基，最终得到扎那米韦。
图2.1 CADD成功营销的药物案例
3与艾的区别
AI是近年来非常热门的技术应用，从新药设计到RD的大部分环节都有涉及，对新药的发现和开发有很大的帮助。然而，虽然AI和CADD的硬件基础都是计算机，但本质上还是有很大的区别。
首先，CADD的基础学科是计算化学，即通过计算机模拟计算受体与配体的相互作用，从而进一步为优化化合物结构提供方向；相对来说，这个过程涉及更多人的智慧和对药物结构的敏感体验。
而AI则更倾向于机器对数据库信息的自我学习，可以提取和学习数据，一定程度上避免了化合物设计过程中的试错路径，同时带来了许多全新的结构，打破了药物发现的常规结构壁垒。
4人工智能逐渐参与新药设计
人工智能在范围上涵盖了机器学习和深度学习，可以与新药研发相结合，并实质性地应用于靶点预测、高通量筛选、药物设计、药物ADMET性质预测等。在计算能力方面，早期应用于药物发现领域的决策树、随机向量机等机器学习模型，已经发展为深度神经网络、卷积神经网络、循环神经网络等深度学习算法。图4.1人工智能与机器学习和深度学习的关系
新药研发的具体环节:比如靶点识别，基于决策树的疾病相关基因预测，有研究者发现了各种EFs在信号通路和胞外定位中的调控作用，并根据靶点的结构和几何特征进一步筛选出了数十个一定量蛋白质的结合位点和大量非药物结合位点，构建了随机森林分类器来预测药物靶点。一些研究人员进一步采样并改进了随机森林算法，成功地区分了药物靶标和非药物靶标。
比如在活性筛选方面，AI可以对候选化合物进行筛选，从而更快地筛选出作用于特定靶标、活性高的化合物。国内研究人员利用决策树和随机森林的机器算法，对脾酪氨酸激酶的Syk抑制剂和非抑制剂进行了建模，从相应的分子数据库中筛选出潜在的Syk抑制剂。
此外，近年来，随着新冠肺炎在全球范围内的肆虐，针对它的药物开发受到了集中关注，AI技术凭借其在这种特殊环境下的优势，推动了一些候选药物的开发，如扎鲁司特就是通过AI技术迅速推广到临床的重要品种。
图4.2基于人工智能的新冠肺炎药物发现筛选示意图
致力于全球人工智能技术的5个新药RD技术平台
通过AI技术推动药物研发，不仅获得了国外大型药企的巨大投入和关注，也让国内很多AI技术平台蓬勃发展。医药行业本身，以AI制药为基础，先后建立了薛定谔、Exscientia、Benevolent、Insilico Medicine、景泰科技、王石智慧、冰洲石、接力疗法、深之药、知华科技、吉太医药等50余个AI新药RD技术平台。此外，腾讯、阿里等公司。，这些在中国知名的公司相继成立了与医药行业相关的人工智能公司。这里需要强调的是，不同的AI公司专注于药物研发的不同方向，大部分都有一定的差异。在国外，如早期成立的薛定谔公司，其产品主要为药物发现提供计算软件解决方案，竞争对手主要集中在国外，如Entelos、Genedate AG等。在国内，如景泰科技，对外服务项目包括药物固态研发、药物设计、人工智能，但核心业务仍在药物固态研发方向，与辉瑞等药企建立了长期合作模式。比如，神药的产品主要有药物RD知识图谱、早期RD平台、化工技术决策平台、医学写作、医学翻译等。
6能否完全取代传统的新药发现模式？
新药研发的传统模式大概是研究者根据文献和自身经验，选择、优化、制备理想的化合物和候选药物，然后逐步进行动物实验甚至临床试验；在这个过程中，即使是同质化的品种，化合物的数量也不具备成百上千的物质基础。可以说，对一种结构很难有深刻的“感觉”；在这种感觉的基础上，再进一步的“努力+运气”或许就能幸运的产生一个IND品种。现在，在AI的帮助下，研究人员的部分工作将转移到自动化阶段，数据将大大积累和丰富，测试时间成本将大大降低；但从经济成本和成功率来看，目前AI还不能成为项目支出的日常消耗，不能突破性地解决尚未满足的临床需求，也不足以支撑新药研发体系的庞大工作和衔接。所以真正接手新药研发体系还需要一段时间。但不可否认的是，任何一个环节一旦有所突破，都很容易带来颠覆性的变化。
7参考文献
1.电子药物设计。doi.org/10.1016/B978-0-12-816125-8.00002-X2.《今日药物发现》第26卷第1期，2021年1月。doi.org/10.1016/j.drudis.2020.10.010
3.药物发现中的医学。doi.org/10.1016/j.medidd.2020.100077
