严顺平： “科研的真正乐趣，是‘破案’”

　　作为我国植物DNA损伤应答机理

　　研究领域的开拓者之一

　　华中农大生命科学技术学院

　　严顺平教授带领团队

　　八年磨一剑

　　成功填补了该研究领域多项空白

　　极大地推动了人类

　　对植物DNA损伤应答的认识

　　他说

　　“科研真正的乐趣，是‘破案’”  

　　“宁肯难一些，也要填补有意义的空白！”

　　1978年，严顺平出生在杭州市淳安县的一个小村庄，受身边老师的影响，从小他便立志成为一名科学家。

　　机缘巧合之下，严顺平在大一时就进入植物学实验室开展研究，从此便与植物学研究结下不解之缘，也是这段科研经历，点燃了他探索植物奥秘的欲望。

　　2001年，严顺平考入中国科学院上海植物生理生态所攻读博士学位。博士毕业后，一心渴望科研报国的严顺平选择前往美国杜克大学生物系深造。出国的那天，身为共产党员的严顺平告诉自己:“一定要学成归来，为祖国科技自立自强贡献自己的一份力量。”

　　博士后期间，严顺平不仅攻克了“水杨酸受体”这一学界公认的难题，还成功揭开了一个未知功能基因SNI1的“分子身份”，相关研究成果发表在《自然》（Nature）（共同第一作者）、《分子细胞》（Molecular Cell） 等杂志。

　　2014 年，博士后出站的严顺平在众多高校和研究所中选择了华中农业大学。彼时，已在“植物抗病机理”领域崭露头角的严顺平，却作出了一个“令人不解”的决定——开辟“植物DNA损伤应答机理”这一新的研究方向。

　　所有生物的最终目标是把正确的遗传信息（DNA）传递给下一代，但 DNA会不断地受到各种外源和内源因素损伤，如果这些损伤不能被修复，就会导致基因组不稳定，并影响复制和转录这两个重要的生物学过程。在生物学研究领域，“DNA 损伤应答”是一个非常重要的基础生物学问题，也是生命科学的前沿领域之一。而那时，全球范围内开展植物DNA损伤应答相关研究的实验室还为数不多。

　　在严顺平看来，在动物体中，DNA 损伤应答机制的缺陷会导致很多疾病，包括绝大部分的癌症。与动物不同，植物体内的 DNA 损伤非常频繁，但是植物不会“得癌症”，这表明植物进化了特殊的DNA 损伤应答机制。与动物的研究相比，植物 DNA 损伤应答机制的研究还比较有限，很多重要的科学问题亟待解决。

　　“虽然开辟这一新方向意味着探索之路更为艰辛，但科研就是要真正填补一些有意义的空白，拓宽人类认知的边界。”这是严顺平开辟新方向的初衷。

　　带着这份初心，严顺平带领团队开始了艰难的探索。

　　“将研究成果写进教科书”

　　“基础研究是科技创新的源头，要敢于实现从“0”到“1”的突破，争取将研究成果写进教科书。”这是严顺平与团队师生们共同的心愿。这个心愿，也一直激励着团队师生们在科研之路上砥砺前行。

　　回忆起科研探索的历程，严顺平课题组第一位博士后王利利对刚进组时的情形依然记忆犹新。

　　“因为可参考的文献资料非常少，实验室也尚未建立成熟的研究体系，早期的研究如同在黑夜中摸索。”让王利利印象最为深刻的，要属研究“植物ATR-WEE1激酶模块激活细胞周期停滞机制”的那段经历。

　　长期以来，植物ATR 和 WEE1 如何激活细胞周期停滞是一个悬而未决的科学问题，也是严顺平一直想攻克的一个难点。

　　在顺利完成系列表型解析实验后，本来信心满满的王利利却在ATR 和 WEE1的互作机制研究方面“卡壳”了。

　　“那阵子，严老师带着我们不断提出假设、验证，但没有一条路可以走通。”王利利坦言，历经数十次验证失败后，自己甚至怀疑过严老师选择这一研究方向的合理性，好在有严老师一次次的鼓励，自己才坚定了做下去的决心。

　　转机出现在一次磷酸化实验结果出来之后，细心的王利利将一个微小的变化“揪”了出来，后续的难点也被一举攻破。

　　这项研究不仅“打通”了植物 ATR-WEE1 信号通路，首次阐明了植物 ATR-WEE1 激酶模块激活细胞周期停滞的机制，对利用 WEE1 抑制剂治疗癌症也具有指导意义。相关研究成果发表在 《自然-植物》（Nature Plants） 和《核酸研究》（Nucleic Acids Research）杂志。

　　看到论文接收函的那一刻，王利利激动不已。她动情地说，“感谢严老师的坚持，带我冲破思想桎梏，筑牢科研信念。”

　　让研究团队兴奋的不止于此。这两项研究成果中，发表在《自然-植物》（Nature Plants）的论文入选了 ESI 高被引论文，欧洲科学院院士 Pascal Genschik 的综述论文系统地介绍了这两项工作，并将其总结在工作模型中，植物细胞周期调控的学者 Lieven De Veylder 也在综述论文中把这两项工作总结在工作模型中。

　　至此，团队迈出了重要一步。

　　团队的“雄心壮志”远不止于此。

　　DNA双链断裂是最严重的DNA损伤形式。同源重组修复（HR）是精准修复DNA双链断裂的主要机制，也是利用基因组编辑工具进行基因打靶的基础，但植物的基因打靶的效率很低。

　　“同源重组修复效率低是限制基因打靶的关键因素之一，要提高基因打靶效率就必须搞清楚植物调控同源重组修复的机制！”2016年，这一想法在严顺平脑海中浮现。

　　经过反复推敲后，严顺平渐渐意识到，已有的植物DNA损伤应答研究大多借鉴动物模式，但植物在进化过程中形成了特殊的DNA损伤应答机制，光借鉴动物模式可能会忽略植物所特有的基因。

　　“利用模式植物拟南芥的优势，从遗传筛选入手，会不会发现植物特有的DNA损伤修复基因？”带着这份期许，严顺平带领团队开始了一次全新的尝试。

　　经过大量的遗传筛选，团队成功发现了对DNA损伤试剂超敏感的DDRM1突变体。这个突变体的发现，让严顺平兴奋起来。

　　然而，DDRM1是植物特有的蛋白，没有动物中相关研究的参考，因此，要解析它的作用机制也并非易事。

　　研究团队决定从寻找DDRM1的互作蛋白着手，这也是博士后王轩鹏接手课题后要攻克的第一个难点。

　　由于植物中DDRM1蛋白的水平很低，在已公布的蛋白组数据中，都没有它的“身影”，这无疑让本就“扑朔迷离”的探索更加艰难。团队在尝试了常用的串联亲和纯化+质谱、酵母双杂筛选等方法后，竟没有一个方法奏效，课题也一度陷入了停滞。

　　转录因子SOG1是植物DNA损伤应答的核心蛋白之一，被认为是动物抑癌蛋白p53的同功能蛋白。自从2009年首次被发现后，SOG1就成为了植物DNA损伤应答研究中的一个“明星基因”。

　　“DDRM1和SOG1都是植物特有蛋白，都参与DNA损伤应答，那它们之间会不会有互作呢？我们可以试一下。”严老师在组会上的这一猜想，让陷入停滞的课题迎来了转机。

　　类似的“神猜想”不止这一次。为了打开DDRM1和SOG1互作的这一“黑箱”，王轩鹏已记不清与严老师提出过多少个模型，也记不得做了多少次验证实验。就这样，一个个“硬骨头”被一一砸开。

　　团队最终发现，DDRM1能够单泛素化SOG1并提高SOG1的蛋白稳定性。这一研究不仅开辟了研究植物DNA损伤应答的新模式，也发现了植物调控同源重组修复的特有模块DDRM1-SOG1，揭示了植物调控同源重组修复的新机制，为利用同源重组修复机制提高基因打靶效率提供了新方向，相关研究成果发表在《美国科学院院报》（PANS）期刊上。

　　“搞科研如同破案，其乐无穷”

　　在团队师生眼里，严顺平老师总是面带笑容，声音温和而坚定，身上似乎有股打不垮的韧劲。在大家看来，这份坚定与韧劲，也许是严老师在长期的基础研究中“修炼”而来。

　　基础研究往往需要经历一个“大浪淘沙”的过程，不仅周期长、见效慢、投入大，失败也是家常便饭，成功反而难得一见。而这般的“苦”日子，严顺平却品出了别样的甘甜。

　　“科研真正的乐趣，不是发论文，而是‘破案’ 。从细致的观察中发现蛛丝马迹，再根据现象自我发问，不断推理，提出假设，再进行验证，环环相扣，揭秘隐藏在现象背后的科学本质，过程虽辛苦，但‘破案’的成就感也其乐无穷。”崇尚快乐科研的严顺平分享着他的工作感受。

　　走进严顺平老师的办公室，一张写满实验模型的白板映入眼帘，这里，便是严老师时常与同学们一起“探案”的地方。

　　每次成功“破案”背后，都是一段夜以继日奋战的征途。

　　多年的科研生涯，严顺平主持和参与完成的7项科研课题，都是鲜为人知的“寂寞长跑”。而每当遇到问题，严顺平都会平心静气地和团队成员一点一点分析，一项一项攻关。

　　严老师的默默坚守，也在潜移默化间感染着身边的每一个人。

　　王轩鹏说：“每当我们在科研中感觉‘走投无路’时，严老师总能带领我们披荆斩棘、穿越黑暗，向着未知不断前行。现在，我们团队师生都是‘崇严粉’。”

　　凭借在植物 DNA 损伤应答方面的成绩，严顺平也多次受邀在 DNA 损伤应答领域的国际会议上做口头报告。他用一项项出色的工作，让世界听到了中国科学家的声音。

　　从最初在黑暗中摸索，到研究成果蜚声国际，已经进入丰产期的严顺平更加笃定，他说：“未来，我们期待向科学界展示植物特有DNA损伤应答网络全貌，填补更多基础研究空白，为国家科技自立自强贡献更大的力量。”