资料来源:瞪羚协会
作者:克里斯·瞪羚
专注高成长项目，8万+投资精英相互关注。
在新冠肺炎的这场疫苗军备竞赛中，新一代mRNA疫苗技术大放异彩。也许到现在为止，大家对mRNA新冠肺炎疫苗的市场规模还比较模糊，但是可以初步断定，市场规模大到你都不敢相信。如果你还没有注意到mRNA技术的潜力，你可能会错过下一个十倍的机会。
我们来看一组数据:据投宝研究院统计，2020年全球mRNA药物市场规模为39.2亿美元，预计2025年将增长至63.3亿美元，年复合增长率为10.2%，这是新冠肺炎疫苗在没有mRNA的情况下的正常增长数据。随着mRNA新冠肺炎疫苗的陆续投产，将为全球mRNA制药行业带来超过690亿美元的市场规模增量！考虑到新冠肺炎的可变性，预计未来将为mRNA制药行业带来长期增长动力。
换句话说，这是一个接近5000亿人民币的毒品市场！
1.新冠肺炎疫苗大有可为，mRNA技术的应用前景广阔。
1.mRNA技术与传统技术相比的独特优势
与其他传统技术相比，mRNA技术主要集中在三个方面，即高安全性、药物设计不受靶点限制、制造过程简单灵活。
●安全性:一方面，与DNA技术相比，mRNA只在细胞质中表达，不进入细胞核，不存在外源DNA感染的风险；另一方面，mRNA免疫原性低，不容易引发机体的免疫反应，安全性大大提高。
●解决非药用靶点问题:像前面提到的protac技术，由于利用了细胞自身的蛋白质合成和降解系统，理论上mRNA具有合成任何一种蛋白质的潜力，可以解决大部分蛋白质不能药用的问题。
●制造优势:通过体外转录过程合成mRNA，成本相对较低，制备过程简单，并且可以根据不同情况快速修饰和调整mRNA，获得我们想要翻译的不同蛋白质。
2.应用领域广，行业即将面临井喷。
目前，全世界有150多种mRNA药物和疫苗在研究管道中，主要用于感染性疾病、肿瘤疾病、蛋白质替代和基因治疗。目前，大多数管道处于早期阶段，只有mRNA新冠肺炎疫苗上市。
目前市场上只有mRNA疫苗产品得到验证，RNA技术的机理和特点决定了其获批后的应用不仅限于普通疫苗，还可以直接突破RNA技术在免疫治疗、基因工程、基因治疗等领域的壁垒，从而实现RNA药物的多元构建，拓展RNA技术的应用场景。
在疫苗领域，除了新冠肺炎品种之外，还有很多传染病领域的重磅品种，包括RSV疫苗、狂犬病疫苗、巨细胞病毒疫苗等领域，可见其应用场景之广。
二，mRNA技术应用面临的三大核心挑战
要理解mRNA技术应用所面临的核心挑战，我们需要首先阐明什么是mRNA，以及mRNA新冠肺炎疫苗在人体内是如何工作的。
MRNA又称信使RNA，在DNA和蛋白质之间起着重要的桥梁作用。因为人体所需的蛋白质是由细胞核内的DNA调控的，而DNA需要一个“信使”来发出调控蛋白质合成的指令，所以DNA会在细胞核内转录形成大量的mRNA，生成的mRNA会离开细胞核到细胞内的核糖体，核糖体会翻译mRNA中包含的遗传信息，然后合成特定需要的蛋白质。
那么，mRNA新冠肺炎疫苗是如何工作的呢？简单的设计逻辑是:将特定修饰的mRNA注射到人体内，mRNA通过血液运输一步步进入细胞内，然后mRNA会被细胞内的核糖体识别。细胞的蛋白质合成系统用于产生所需的新冠肺炎棘糖蛋白。生产完成后，这些蛋白质就会出现在细胞表面。由于这种蛋白质不应该出现在细胞表面，这时人体的免疫系统就会发挥作用，识别并产生相应的抗体，将其消灭。那么人体已经通过这个过程产生了对应新冠肺炎的抗体，如果新冠肺炎再次入侵，就会被免疫系统迅速清除。
虽然听起来很简单，但是要实现这个设计思路，让mRNA技术惠及广大患者，有三大问题。一是裸mRNA注入体内后，容易被已有的核糖核酸酶降解，如何成功将mRNA输送到细胞内成为主要研发难点；第二，由于mRNA是单链结构，而且有很多内源性和外源性的RNA酶，非常脆弱，容易降解，因此对mRNA进行修饰以稳定和提高其有效性成为业界面临的挑战。第三，由于mRNA疫苗过去未被批准，市场对其量产产品的稳定性和安全性存在疑虑，核心生产技术掌握在少数厂商手中。如何将其大规模商业化也成为阻碍行业发展的重要因素。
1.运载系统
疫苗开发的核心焦点是输送技术。
mRNA递送载体可分为病毒载体和非病毒载体，其中病毒载体主要是慢病毒和腺相关病毒，而非病毒递送系统包括LNP、LPX和LPP。但由于病毒本身可以刺激人体的免疫反应，这可能会限制其携带量，因此可以看出，世界领先的BioNTech和Moderna都是通过非病毒载体进行传递的。
脂质体具有以下四个特点，这使其成为目前市场上主流的mRNA疫苗递送方式。
1)脂质体是胶囊，能将mRNA包裹在空腔内，避免被核酸水解酶降解；
2)脂质体类似于细胞膜，可以提高mRNA进入细胞的效率；
3)脂质体能促进mRNA从核内体释放到细胞质；
4)易于量化生产；
与此同时，非病毒载体的研发成为国际巨头的主要研发方向。
2.序列修改
目前，许多修饰技术已被用于生产更稳定的mRNA。
常见的例子包括:1)在5’和3’UTR区域添加可控序列以稳定mRNA；2)修饰5’非翻译区和3’非翻译区的结构可以提高mRNA疫苗的半衰期，延长疫苗的作用时间；3)开放阅读框，优化序列和密码子，选择与tRNA同源的密码子，提高翻译率。
Moderna用AI设计mRNA，BioNTech根据不同的需求使用不同的mRNA，包括优化的尿苷mRNA和核苷修饰的mRNA。
3.量产技术和原材料“卡脖子”的问题
从理论上讲，mRNA疫苗的生产过程简单，不需要细胞培养或动物源性基质，合成速度快，成本低。大型药企建一条mRNA生产线在技术上并不难。说了这么多，实际生产还是受到很多技术难点和原材料供应链的影响。
参考海通国际的资料可以发现，难点在于:1)运载载体单元为纳米，直径一般小于200纳米，对生产工艺要求较高；2)序列修饰的偏差会对产品的活性、毒性和副作用产生较大影响；纯度；制备工艺对产品的稳定性有很大影响；目前大规模生产缺乏商用设备，核心技术掌握在极少数企业手中。
抛开生产工艺，从供应链的角度来看，如辉瑞mRNA疫苗BNT1626b2，需要19个国家的86家供应商生产280种原料。可以说，世界上有能力仿制生产的企业非常少。
MRNA上游分析
第三，挖掘mRNA领域的产业链机会
既然我们已经看到了mRNA疫苗“丰胸肥臀”诱人的一面，并且坚信这个行业在未来会爆发出惊人的潜力，我们没有理由不去挖掘潜在利益的核心资产，来一次“大风来之前”被风吹上天的滋味。以下是我们分别从mRNA疫苗的研发平台、修饰技术、生产端、运输端挖掘出的相关核心上市公司:
1.国内前沿mRNA研发平台
●艾博生物:我公司、沃森生物和军医学院联合研发的mRNA疫苗已开始海外临床三期试验，是目前国内发展最快的mRNA疫苗。艾博生物的独特技术可以生产高纯度的mRNA，领先的加帽技术确保了mRNA的分子稳定性和安全性。在递送系统方面，公司自主研发的动态精确混合技术可应用于工业化生产，可将优化序列的mRNA递送至肌肉或肿瘤。
● Si微生物:我公司与西藏制药合作研发的mRNA新冠肺炎疫苗也已进入临床试验。思唯的给药载体不同于主流的LNP，是休斯顿卫理公会医院授权的LPP纳米给药平台。LPP的双层纳米粒对mRNA有较好的包裹和保护作用，并能随着聚合物的降解逐渐释放mRNA分子。
●相信生物学:该公司正在利用人工智能技术构建LNP技术平台。通过构建成千上万的可电离磷脂库，可以在不同的应用场景中选择适合特定需求的LNP来完成mRNA的递送。值得注意的是，志飞生物于去年12月底向沈心生物投资3500万元，认购10.189%的股权。
●理芬达生物:理芬达由原丽珠单克隆抗体研发副总裁彭育才博士创立。该公司拥有自己的mRNA生产和药物输送平台，其新冠肺炎mRNA疫苗也已获准进入临床阶段。
2.合成与修饰技术平台
如前所述，得到的脂质纳米粒是目前的主流和先进的给药系统。看结构，它们是由阳离子脂质、辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇组成的稳定颗粒。
目前，许多上市药物已经证明，PEG修饰的药物可以显著提高药物半衰期，使药物发挥更长期的作用。目前，PEG修饰药物已经应用于ADC、mRNA等前沿领域。
关键技术是聚乙二醇和PEG修饰的长效药物的国内研发绝对领先。目前，公司已成为恒瑞、豪森、金赛、特宝、波酷网等多家制药公司的聚乙二醇独家供应商。
随着中长期药物受到市场青睐，作为“卖水者”的健凯将迎来爆发。
3.CDMO基因和细胞疗法
至于下游生产端的细胞和基因治疗的CDMO，很多关注我们的老朋友相信也很熟悉。目前国内第一梯队厂商有药明康德、博腾股份、金斯利生物，都被高瓴资本收入囊中，未来发展潜力巨大。
4.冷链运输
由于mRNA和脂质体对温度非常敏感，储存条件苛刻，低温储存成为一个有益的细分领域。
在生物医药低温存储领域，海尔生物是国内绝对的领导者。该公司为不同的应用场景提供覆盖-196℃至8℃整个温度范围的生物医学低温储存解决方案。2019年，公司在全球生物医药低温存储市场排名第三，市场份额为10.7%。
