来源:中国医科大学
二甲双胍作为一线抗糖尿病药物，在预防和治疗衰老、癌症和心血管疾病方面越来越受到关注。然而，仍然缺乏对其作用的明确机制理解，这主要是由于大多数研究中使用的二甲双胍的超药理学浓度。
3月28日，附属盛京医院教授、耶鲁大学兼职教授李达率领团队与耶鲁大学黄英群教授团队在PNAS 在线发表题为“Let-7 underlies metformin-induced inhibition of hepatic glucose production”的研究论文，该研究报告了使用临床相关浓度的二甲双胍对 2 型糖尿病 (T2D) 饮食和遗传小鼠模型的原代肝细胞产生葡萄糖的抑制作用。从机制上讲，二甲双胍上调 microRNA let-7，进而下调 TET3，引起肝细胞核因子 4 α (HNF4α) 亚型的比例发生变化，随后抑制关键的糖异生基因。
重要的是，这种 let-7 介导的机制在用治疗剂量的二甲双胍长期治疗的 T2D 小鼠中得到了忠实的概括。此外，let-7 的肝脏递送可改善糖尿病小鼠的高血糖症并改善葡萄糖稳态，而 let-7 的肝脏特异性抑制消除了二甲双胍的这些有益作用。此外，let-7 过表达会降低肥胖人类原代肝细胞的葡萄糖产量。因此，该研究建议重新激活在糖尿病肝脏中病理性抑制的 let-7 依赖性途径 作为二甲双胍作用的主要机制，并且肝脏特异性递送 let-7 代表了 T2D 的潜在治疗方法。该研究结果也与其他慢性病治疗策略的发展有关。
二甲双胍自问世以来，距今已有60多年的临床应用经验。虽然新型降糖药物不断涌入市场，但二甲双胍因其良好的单药/联合治疗效果、优秀的卫生经济学效益，以及强大的对代谢性疾病、心血管并发症、衰老和肿瘤的预防作用，依然是世界范围内使用最广泛的临床一线降糖药物。然而，其作用靶点尚不明确，极大地限制了我们对二甲双胍“神奇效果”的解析与应用。
既往研究大多是在超生理浓度下探讨二甲双胍降低血糖的分子机制和功能，不能高度还原体内真实的代谢和调节模式。而该团队在生理二甲双胍药物剂量下首次证实，其可以通过激活肝脏Let-7抑制TET3功能，随后通过调控不同HNF4a转录本表达水平降低肝脏葡萄糖生成。更为重要的是，该研究发现当肝脏中的Let-7被特异性抑制时，二甲双胍降低血糖的效能显著降低。这一现象预示了Let-7作为治疗糖代谢紊乱及其相关代谢性疾病重要靶点的巨大潜力1。
2020年，该团队在《Nature Communications》2上首次报道了TET3参与调节肝脏葡萄糖代谢的分子机理，即肝脏中H19通过抑制Let-7激活TET3转录，随后TET3在转录因子FOXA2特异性引导下结合到HNF4a-P2启动子核心区域，致使P2启动子去甲基化，进而激活胎儿时期特异性表达转录本HNF4a-P2的表达。随后HNF4a-P2协同PGC-1a增强PCK1和G6PC转录，促进肝脏葡萄糖生成。这一研究揭示了代谢性疾病患者体内“升糖过程”无法正常停止导致血糖持续维持在较高水平的作用机制。
该团队近年来的系列研究为我们揭示了机体肝脏糖代谢异常机制及二甲双胍调控血糖水平的具体途径。未来，他们将进一步明确靶向抑制肝脏异常升糖途径的最佳方案，并将其应用于糖代谢紊乱及其相关生殖内分泌疾病的治疗。
文中所提文章
1. Xie D, Chen F, Zhang Y, Shi B, Song J, ChaudharidK, Yang S, Zhang G, Sun X, Taylor HS, Li D*, Huang Y*. Let-7 underliesmetformin-induced inhibition of hepatic glucose production. Proc Natl AcadSci U S A 2022. DOI: 10.1073/pnas.2122217119.
2. Li D, Cao T, Sun X,Jin S, Di Xie, Huang X, Yang X, Carmichael GG, Taylor HS, Diano S, Huang Y.Hepatic TET3 contributes to type-2 diabetes by inducing the HNF4α fetalisoform. Nat Commun 2020;11(1):342.
参考消息
http://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2122217119?af=R
李达教授简介
耶鲁大学兼职教授（Professor Adjunct at Yale），附属盛京医院生殖一科副主任。曾先后入选国家高层次青年人才计划、教育部霍英东青年教师基金项目、“兴辽英才计划”辽宁省青年拔尖人才、辽宁省百千万人才工程千层次人选等项目。现任辽宁省医学会生殖医学分会副主任委员、中华医学会生殖医学分会青年委员。担任Clinical Endocrinology、Journal of Ovarian Research等多本SCI期刊编委。学术成果先后发表于PNAS、Nature Communciations、Cell Reports、Diabetes、Oncogene、Fertility and Sterility、Human Reproduction等领域内知名期刊，被Nature、Cell metabolism等引用千余次，2020年入选全国妇产科专家国际论文学术影响力百强。近年来，主编辅助生殖技术教材3部，其中一部以四种语言在多个国家出版发行；在生殖领域研发的新技术、新方法已陆续面向临床推广应用，并被美国科学促进会（AAAS）、英国BBC等多家知名媒体广泛报道。
信息来源：iNature
编辑：党委宣传部
